Respuesta gastrointestinal y determinación urinaria y plasmática en seres humanos a los que se les suministró Eritritol
REGULATORY TOXICOLOGY AND PHARMACOLOGY 24, 8296-8302 (1996) ARTÍCULO Nº 0111
El presente estudio fue realizado con el fin de establecer la influencia del eritritol en ciertos parámetros urinarios y plasmáticos, y para establecer la respuesta gastrointestinal en seres humanos a los que se les administró una única dosis oral de 0,4 ó 0,8 g/ Kg. de peso corporal/día. Tres grupos de seis voluntarios sanos cada uno recibieron una colación de media mañana que contenía el equivalente a 0,4 ó 0,8 g de eritritol/Kg. de peso corporal o 0,8 g de sacarosa/Kg. de peso corporal. A un cuarto grupo no se le suministró colación alguna y se tomó como grupo de control negativo. El consumo de eritritol no afectó la osmolaridad plasmática, el consumo de agua ni la diuresis, y no se observaron variaciones significativas en los niveles de electrolito en orina o plasma. Las concentraciones de insulina y glucosa en plasma tampoco se vieron afectadas por el eritritol. Las respuestas gastrointestinales al eritritol fueron similares a las de la sacarosa. Las concentraciones de eritritol en orina y plasma aumentaron dentro de las 2 hs. posteriores a la ingesta en proporción a la cantidad ingerida. Cerca del 60% de la dosis de eritritol fue eliminada por orina dentro de las 22 hs. Los resultados de este estudio demuestran que la ingesta de eritritol en dosis de hasta 0,8 g/Kg. de peso corporal no alteran la osmolaridad urinaria ni plasmática, ni el equilibrio de electrolito, y que es tolerada sin dificultad por el tracto digestivo.
INTRODUCCIÓN
El eritritol es un alcohol de azúcar (polialcohol) derivado de la D-glucosa del trigo o el maíz. Su fórmula química es C4H10O4 y tiene un peso molecular de 122. El producto tiene una pureza del 99,9% y es químicamente estable tanto en soluciones alcalinas como ácidas. El eritritol es apto para su uso en comidas y sus características químicas y físicas lo hacen especialmente apto para su uso como agente de carga y sustituto de bajas calorías del azúcar (Goossens y Roper, 1994).
Estudios anteriores en seres humanos han demostrado que el eritritol tiene entre el 60 y el 70% del poder edulcorante de la sacarosa (Goossens and Roper, 1994). Su absorción en el intestino delgado se informó entre el 60 y el 90% (Hober y Hober, 1937; Lauwers et al., 1985; Winne et al., 1985, 1987; Oku and Noda, 1990; Bornet et al., 1992, 1996; Hiele et al., 1993; Noda et al., 1994; Tetzloff et al., 1996). El eritritol no se metaboliza y se excreta inalterado en la orina (Oku and Noda, 1990; Hiele et al., 1993), mientras que el eritritol que no se absorbe puede ser fermentado por la microflora del colon (Oku and Noda, 1990; INRA, informe inédito). En otro estudio (Bornet et al., 1996), no se observaron efectos sobre los niveles de insulina o glucosa en plasma luego de la ingesta de eritritol.
Este estudio se llevó a cabo para examinar la influencia de la ingesta de eritritol en ciertos parámetros urinarios y plasmáticos, y para determinar las respuestas gastrointestinales.
MATERIAL Y MÉTODOS
Sujetos y diseño del estudio
Veinticuatro individuos, 12 de sexo masculino y 12 de sexo femenino de 20 a 46 años, se sometieron voluntariamente al estudio. La Tabla 1 muestra el promedio de edad, altura, peso, índice de masa corporal (BMI) y nivel de glucosa plasmático en ayunas para cada uno de los grupos de estudio. Los grupos fueron homogéneos en cuanto al BMI. Los individuos sometidos al estudio debían cumplir con los siguientes criterios: nivel de glucosa plasmático en ayunas inferior a 5,5 mmol/litro; aspartato-aminotransaminasa en plasma (ASAT) normal, Alanina aminotransferasa (ALAT), fosfatasa alcalina, gamma glutamil transferasa (GGT), creatinina plasmática y urea; serología HN negativa; colesterol en suero inferior a 2 g/litro; triglicéridos en suero inferiores a 1 g/litro; y recuento sanguíneo y velocidad de sedimentación normal. Se excluyó del estudio a los individuos con problemas hepáticos o digestivos, cardíacos o renales y embarazadas. Se dividió al azar a los individuos en cuatro grupos de seis personas. Se suministró a los tres grupos una colación que contenía 0,4 g de eritritol/Kg. de peso corporal/día (grupo E4), 0,8 g de eritritol/ Kg. de peso corporal/día (grupo E8), o 0,8 g de sacarosa/Kg. de peso corporal/día (grupo de control de sacarosa). El cuarto grupo no recibió ninguna colación (grupo de control negativo). El protocolo del estudio fue aprobado por el Comite Consultatif de la Protection des Personnes dans la Recherche Biomedicale, comité de ética del Hospital Hotel-Dieu.
Material
Eritritol (pureza del 99,9%), suministrado por Cerestar, Bélgica.
Régimen experimental
Los individuos recibieron dos comidas el día del estudio: desayuno a las 8:00 a.m.: una medialuna, un café descafeinado o té y un terrón de 9 g de azúcar (composición: 2 g de proteínas, 10 g de lípidos y 27 g de carbohidratos) y almuerzo a las 12:45 p.m.: un vegetal crudo, un bife de 100 g, arvejas, 30 g de queso, una fruta y 50 g de pan (composición: 29 g de proteínas, 33 g de lípidos y 55 g de carbohidratos). A las 10:00 a.m., se les dio a los tres grupos una colación de leche chocolatada compuesta por un 39% de masa de cacao, 13% de manteca de cacao, 0,48% de lecitina, esencia de vainilla y 47,5% de eritritol o sacarosa dependiendo del grupo en cuestión. Los individuos del grupo E8 recibieron el doble de la cantidad de chocolate que los del grupo E4 para alcanzar el nivel adecuado de exposición al eritritol. Durante la jornada de estudio, los sujetos recibieron agua potable ad libitum y se registró el volumen total ingerido.
Antes de la ingesta de la primera comida, se colocó una sonda venosa continua a cada individuo y se dejó hasta las 6:00 p.m. Entre las 8:00 a.m. y las 6:00 p.m., se tomaron muestras de sangre una vez por hora para analizar la glucosa, insulina, electrolitos (sodio, potasio y cloruro), creatinina, osmolaridad, hematocritos, albúmina y eritritol. Cada 2 hs., se tomaron muestras de orina para analizar la creatinina, electrolitos, osmolaridad, urea, eritritol, glucosamina de N-acetilo (NAG) y GGT. Entre las 6:00 p.m. y las 8:00 a.m. de la mañana siguiente, se tomaron muestras de orina de cada individuo y se realizaron los análisis antes mencionados.
Las muestras de orina y plasma se almacenaron a -20 °C hasta el momento del análisis. La glucosa en plasma se determinó en el Hospital Hotel-Dieu (servicio de diabetología) inmediatamente después de la toma de muestras. La insulina en plasma también se evaluó en el Hotel-Dieu Hospital (servicio de diabetología) luego del período de almacenamiento de 3 semanas. El eritritol en orina y plasma fue evaluado en el Cerestar Vilvoorde Center luego de 5 semanas de almacenamiento. Los restantes parámetros de orina y plasma fueron analizados en el Necker Hospital (servicio de bioquímica) luego de 4 semanas de almacenamiento.
Determinaciones
Los niveles de glucosa en plasma (expresados en mmol/litros) fueron evaluados por el método de glucosa oxidasa (analizador Beckman II). Los niveles de insulina en plasma (expresados en mU/litro) fueron determinados mediante un ensayo radioinmunológico utilizando separación dextrana carbón vegetal (variabilidad entre ensayos = 6%). Los niveles de creatinina en plasma (expresados en p,mol/litros) fueron evaluados mediante un ensayo cinético colorimétrico (Synchron CX3, Beckman). Los niveles de sodio, potasio y cloruro en plasma fueron evaluados utilizando un analizador químico automático Hitachi 717. Los bicarbonatos en plasma fueron determinados empleando una técnica enzimática (kit Biomerieux). La albúmina fue evaluada mediante una técnica colorimétrica con verde bromocresol. La urea se evaluó empleando una técnica enzimática (Ureasa, kit Biomerieux). La osmoralidad se estableció mediante el estudio del descenso del punto de congelación.
Los niveles en orina de NAG y GGT se evaluaron utilizando un kit Boehringer y un kit Roche, respectivamente. La concentración de eritritol en plasma se estableció utilizando el método de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) con 1,3,3butanediol como patrón interno (IS). 1,3Butanediol tiene propiedades cromatográficas similares al eritritol y fue incorporado a las muestras de plasma antes de la desproteinización. Se preparó inicialmente una solución diluida al 1/100 de IS y se midió el área bajo la curva HPLC sujeto a las condiciones del ensayo.
Las muestras de plasma fueron centrifugadas y analizadas por triplicado. Se mezcló un milímetro de IS diluido al 1/100 con 3 ml de la muestra de plasma centrifugada antes de la desproteinización. La desproteinización se llevó a cabo mezclando 3 ml de ácido perclórico frío (0,6 mol/litro) con la mezcla de la muestra de plasma/IS en un tubo de centrífuga. Luego del centrifugado, se mezcló 1 ml de solución de carbonato de potasio (0,75 mol/litro) con 3 ml de sobrenadantes, se colocó en baño frío durante 3 min. y luego se centrifugó. Los sobrenadantes se congelaron inmediatamente a -20 °C para el análisis HPLC posterior. Luego de su descongelación, se centrifugaron las muestras, se decantaron los supernadantes y se colocaron en viales HPLC. Se midió el eritritol por medio del HPLC utilizando un sistema HPLC Solvent Delivery M45 de Waters con Detector de Índice de Refracción Diferencial HPLC R401 de Waters (Millipore Corp., Milford, MA). Se utilizó una columna Shodex Ionpack KC811 con un diámetro interno de 8 mm y una longitud de 300 mm. El volumen de muestra inyectado fue de 5 p,l. La temperatura de funcionamiento de la columna fue de 75 °C y el flujo de 1 ml/min. Se utilizó agua grado HPLC con 0,0018 H2S04 como eluyente.
La preparación de la muestra y el procesamiento del HPLC fueron diseñados para evitar errores de manipulación, por ejemplo la incorporación de IS antes de la etapa de desproteinización. En función de la cantidad original de IS incorporada, se calculó la recuperación de IS en la muestra final. La recuperación porcentual se aplicó a los niveles de eritritol establecidos de manera analítica para compensar los errores de manipulación.
Se utilizó un factor de dilución de 2,60 para justificar la dilución de las muestras producida durante la separación del plasma y la precipitación de las proteínas. Los resultados se expresaron en concentración de eritritol (g/litro).
Luego de la descongelación, las muestras de orina fueron rehomogeneizadas y filtradas mediante un filtro de 0,45-p,m. Se mezclaron muestras de 0,5 ml con 0,25 ml de IS antes de colocarlas en los viales HPLC. El método HPLC fue el mismo que se describió para la determinación de eritritol en plasma.
La concentración de eritritol en orina se expresó en g/litro y la eliminación de eritritol en g/min.
Se evaluó la saciedad antes de cada comida mediante una escala arbitraria según la cual los individuos indicaron su sensación de hambre que fue desde falta total de hambre (0) a sensación de hambre extrema (100).
Se evaluó la presencia de molestias digestivas al día siguiente al estudio mediante un cuestionario similar al utilizado por Briet et al.(1995). Los puntos del cuestionario incluían dolor abdominal, náuseas, ruidos estomacales, hinchazón, flatulencia, disminución o aumento de la defecación, heces blandas o duras. Los individuos calificaron cada punto en una escala de 0 (ningún efecto) a 3 (efectos serios).
Análisis estadístico
Los resultados analíticos fueron evaluados según un estudio de variación y se analizaron las diferencias entre los grupos estudiados mediante prueba no pareada empleando ANOV A (Macintosh Statview). A los fines del análisis de NAG y electrolitos en orina, si se detectaba que los efectos del tratamiento en cada grupo eran importantes a fines estadísticos, se realizarían comparaciones por pares entre los grupos tratados empleando la diferencia menos significativa. Primero, se creó un registro de los datos NAG. Los resultados del cuestionario fueron analizados mediante el estudio no paramétrico Kruskall-Wallis.
RESULTADOS
La ingesta de eritritol no afectó la toma voluntaria de agua. Durante el período de estudio, el consumo promedio de agua total de los grupos de control negativo, sacarosa, E4 y E8 fue de 1,20 ± 0,37; 1,13 ± 0,15; 1;21; ± 0;33 y 1,11 ± 0,32 litros, respectivamente. No hubo diferencias en la sensación de hambre entre los individuos que recibieron colaciones con eritritol y los que recibieron colaciones con sacarosa (Fig. 1). La única diferencia relevante (P < 0,005) en cuanto a sensación de hambre se produjo entre los grupos que recibieron una colación y los que no la recibieron (grupo de control negativo). Si bien se informaron con mayor frecuencia efectos gastrointestinales en los individuos de los grupos E4 y E8 que en los del grupo de control negativo y de sacarosa, estas diferencias no tuvieron relevancia a fines estadísticos.
| "Resultados del cuestionario sobre respuesta gastrointestinal" |
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| Síntomas |
Control |
Sacarosa
|
Grupo E4 |
Grupo E8 |
| Dolor abdominal |
0 |
0 |
0 |
0 |
| Nausea |
0 |
2 |
2 |
6 |
| Ruidos estomacales |
1 |
1 |
2 |
3 |
| Hinchazón |
1 |
0 |
2 |
1 |
| Flatulencia |
0 |
3 |
2 |
5 |
| Disminución de la defecación |
0 |
0 |
1 |
0 |
| Aumento de la defecación |
0 |
0 |
1 |
0 |
| Heces Blandas |
2 |
1 |
4 |
1 |
| Heces Duras |
1 |
0 |
3 |
2 |
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| *Los valores representan la suma de anotaciones individuales (0, 1, 2 ó 3) para cada grupo estudiado. Para cada síntoma, el puntaje mínimo puede ser o (0 X 6 individuos) y el puntaje máximo 18 (3 X 6 individuos). |
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Determinación en plasma
Los niveles de glucosa en plasma continuaron siendo normales en todos los grupos estudiados a lo largo del período de estudio. Los niveles de insulina en plasma permanecieron estables en los dos grupos de eritritol, pero aumentaron significativamente en el grupo de control de sacarosa luego de 1 y 2 hs. posteriores a la ingesta de la colación de chocolate, como se muestra en la Fig. 2. Los niveles de eritritol en plasma fueron proporcionales a la cantidad de eritritol consumida (Fig. 3). Tal como se esperaba, los niveles de eritritol en plasma fueron superiores en el grupo E8 (P < 0,06) que en el grupo E4 a partir de las 2 hs. posteriores a la ingesta y hasta la finalización del estudio. No se observaron variaciones significativas en la osmoralidad en plasma entre los grupos estudiados durante el período de análisis. La concentración de calcio en plasma tampoco mostró variaciones significativas entre los grupos estudiados.
Determinaciones en orina
El volumen de orina no mostró diferencias significativas entre los grupos salvo en el grupo de control de sacarosa, que mostró un aumento importante a fines estadísticos durante el período de 8 a 22 hs. luego de la ingesta de la colación en comparación con los grupos de control negativos o el E8 (Fig. 4). Se observó la presencia de eritritol en la orina luego de 2 hs. de la ingesta de la colación que contenía eritritol y continuó pudiendo detectarse luego de 22 hs. El nivel de eritritol en la orina del grupo E8 fue aproximadamente el doble que en el grupo E4 (P = 0,0001; ver Fig. 5). Durante todo el período de estudio (22 hs. luego de la ingesta de la colación), el 61 y 62% de la cantidad de eritritol ingerida fue excretada por la orina en los grupos E4 y E8, respectivamente. El contenido de sodio y cloruro fue significativamente superior (P ~ 0,05) antes y hasta 6 hs. después de la ingesta de la colación en los grupos de eritritol y hasta 4 hs. en el grupo de control de sacarosa, en comparación con el grupo de control negativo. Respecto del grupo de control de sacarosa, estos parámetros aumentaron significativamente (P ~ 0,05) en el período de 2 a 4 hs. posteriores a la ingesta en el grupo E8 y durante el período de 4 a 6 hs. luego de la ingesta en ambos grupos de eritritol; no obstante, durante todo el plazo del estudio, estos parámetros no mostraron diferencias significativas entre los grupos de control de sacarosa y eritritol. La excreción urinaria de osmole fue significativamente superior en el grupo E8 durante el período de 2 a 8 hs. posteriores a la ingesta de la colación que en los grupos de control negativo y sacarosa, como se muestra en la Fig. 6. La excreción de osmoles del grupo E4 aumentó significativamente sólo en el período de 4 a 6 hs. posteriores a la ingesta de la colación (104 ± 26 mosm contra 51 ± 26 mosm para el grupo de control de sacarosa). La excreción urinaria promedio total de osmole durante el plazo del estudio fue considerablemente superior (P = 0,0001) en el grupo E4 (875 ± 92 mosm) y el grupo E8 (949 ± 129 mosm) que en el grupo de control negativo (510 ± 155 mosm).
La excreción de NAG en orina no aumentó significativamente en ninguno de los grupos de eritritol durante el plazo del estudio en comparación con los grupos de control de sacarosa y los grupos que no recibieron colaciones. Si bien se evaluó el GGT en el presente estudio, no se informaron datos ya que las condiciones de almacenamiento de orina en el presente estudio demostraron afectar en gran medida la estabilidad de esta enzima (Loeb, 1996).
DEBATE
Se ha informado que el consumo de cantidades excesivas de polialcoholes y carbohidratos de digestión lenta (Ej., lactosa) pueden ocasionar flatulencia, cólicos abdominales o efecto laxativo como resultado de la influencia osmótica o la fermentación de carbohidratos no absorbidos por el intestino grueso (Charney and Bodurtha, 1981; Abraham et al., 1981; Akerblom et al., 1981; Koizumi et al., 1983; Hyams, 1983; Hyams et al., 1988; Corazza et al., 1988; Saavedra and Perman, 1989). Una parte del eritritol es absorbida en forma parcial por el tracto gastrointestinal luego de la administración oral y es capaz de producir cambios intestinales similares. No obstante, en el presente estudio, los efectos gastrointestinales de los individuos que ingirieron eritritol hasta 0,8 g/Kg. de peso corporal no difirieron respecto de los individuos que ingirieron niveles similares de sacarosa. Se informaron resultados similares en otros estudios relativos al consumo de eritritol en cantidades de hasta 1 g/Kg. de peso corporal (Hiele et al., 1993; Noda et al., 1994; Bornet et al., 1996).
La absorción sistémica de eritritol en el presente estudio fue de aproximadamente el 60%, según la excreción urinaria, en comparación con lo observado en otros estudios sobre ingesta en seres humanos (Bornet et al., 1992; Hiele et al., 1993; Noda et al., 1994). En los niveles de exposición de este estudio, no se observaron efectos en la concentración de glucosa o insulina en suero respecto del grupo de control negativo, lo cual concuerda con los resultados de estudios previos en seres humanos (Bornet et al., 1996). La ingesta de sacarosa en el presente estudio produjo un aumento anticipado en la concentración de insulina en suero. La saciedad fue equivalente en los grupos de sacarosa y eritritol. El alto grado de absorción de eritritol y la falta de efectos en los parámetros de carbohidratos en suero indican que este edulcorante puede utilizarse en comidas para personas con diabetes.
El presente estudio evaluó asimismo el equilibrio de agua y electrolitos en respuesta al consumo de eritritol. En las condiciones del estudio, no se observaron cambios en la cantidad de agua ingerida o la orina excretada luego del consumo de eritritol respecto de los grupos de control negativo y de sacarosa. Las concentraciones de osmolaridad y electrolitos en plasma tampoco se vieron afectadas por el eritritol. Se observaron aumentos en el sodio en orina en los grupos de eritritol y sacarosa respecto del grupo de control negativo, pero dichos cambios no fueron considerados significativos respecto de la seguridad del eritritol. No se observaron cambios en la excreción de cloruro o potasio en orina. El sutil aumento observado en la osmolaridad urinaria en los grupos que recibieron eritritol y los grupos que recibieron sacarosa se consideró producto del aumento de los electrolitos urinarios. No se observaron efectos en la excreción de NAG en los grupos de control de eritritol y sacarosa. La falta de cambios en los parámetros urinarios observados en el presente estudio concuerdan con otro estudio en el que se evaluaron parámetros similares (N oda et al., 1994).
CONCLUSIONES
Los resultados del presente estudio indican que el eritritol no produce efectos gastrointestinales adversos ni altera el equilibrio de agua, osmolaridad o electrolitos luego de la administración oral de dosis únicas de hasta 0,8 mg/Kg. de peso corporal. Asimismo, el eritritol no modificó los niveles de glucosa o insulina en suero. La respuesta sistémica favorable a la ingesta de eritritol, junto con la ausencia de efectos en la metabolización de carbohidratos, muestra que este edulcorante puede emplearse en alimentos reducidos en calorías y para diabéticos.
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Para obtener información adicional, lea el siguiente contenido:
• Eritritol: Revisión de Estudios Biológicos y Toxicológicos
• Eritritol: Interpretación de datos Bioquímicos, Metabólicos, Toxicológicos y Datos Clínicos
• Cinética del Plasma y la Orina con Eritritol después de ingesta Oral en personas saludables
• Respuesta Gastrointestinal y Determinaciones de Plasma y Orina en Personas que ingirieron administró Eritritol
• Efectos del Eritritol bajo Administración Oral en Pacientes Diabéticos
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