Efectos de la administración oral de Eritritol en pacientes con diabetes

REGULATORY TOXICOLOGY AND PHARMACOLOGY 24, S303–S308 (1996) - ARTICLE NO. 0112

Se administró por vía oral una dosis única de Eritritol (20 g - solución) a 5 pacientes con diabetes. Los niveles de Eritritol en suero alcanzaron su pico máximo transcurrida 1 hs. luego de su administración y luego descendieron rápidamente. La excreción urinaria total fue de 82,0 ± 3,7% dentro de las 24 hs. y 88,5 ± 3,3% dentro de las 72 hs. Los niveles de glucosa e insulina en suero permanecieron inalterados hasta el momento en que se ingirió una comida (3 hs. después de la administración de eritritol) y luego aumentaron. Los niveles de ácidos grasos libres y ácido 3-hidroxibutírico aumentaron luego de la administración de Eritritol, pero disminuyeron luego de la ingesta de comida. Mediante un ensayo clínico independiente, se administró Eritritol (20 g) por vía oral diariamente durante 14 días a 11 pacientes con diabetes. Los niveles medios de glucosa y hemoglobina Alc disminuyeron durante ese período. No se produjeron cambios significativos en los índices de creatinina, p2-microglobulina y urea nitrogenada sanguínea. El estudio de dosis única sugiere que Eritritol no produce efectos significativos en el metabolismo de pacientes diabéticos. La administración diaria de Eritritol durante dos semanas no tuvo efectos adversos en el control de glucosa en sangre.

INTRODUCCIÓN
Más del 90% de la dosis de Eritritol ingerida se elimina inalterada por la orina, lo que indica que en los seres humanos el Eritritol se absorbe eficazmente, no se metaboliza y se elimina por vía renal (Noda et al., 1994). Por ello, el edulcorante puede resultar de gran utilidad para las dietas de pacientes con diabetes, que a menudo muestran un alto deseo por los dulces, que pueden perjudicar sus niveles de glucosa en sangre. En el presente estudio, se midieron los efectos de dosis únicas y continuas de Eritritol (14 por día) en los niveles de glucosa en sangre y otros parámetros relacionados. Dado que la mayor parte del Eritritol ingerido se elimina con la orina a través de los riñones, también se estudió el efecto de la carga de Eritritol en los riñones.

MATERIAL Y MÉTODOS
Sustancia estudiada
Polvo de Eritritol (pureza ~99%), suministrado por Nikken Chemicals Co., Ltd., Tokio.

Estudio de carga oral única
Sujetos
Los sujetos de este estudio fueron cinco pacientes con diabetes mellitus no insulino dependientes (NIDDM) que se encontraban internados en Y oko­hama-shi Seibu Hospital, St. Marianna University School of Medicine. La edad promedio de los pacientes fue 52,4 ± 19,2 años y la duración promedio de su diabetes de 5,0 ± 4,6 años. Todos los sujetos se encontraban bajo terapia dietaria como único tratamiento y ninguno de ellos mostró signos de disfunción hepática.
Se informó completamente a los sujetos acerca de la naturaleza del estudio y éstos decidieron participar voluntariamente.

Procedimiento de estudio
Cada paciente recibió una solución de Eritritol de 20 g en 100 ml de agua. La solución de estudio fue administrada por vía oral, en ayunas, a las 9:00 AM, y se tomaron muestras de sangre de 10 ml antes y 0,5; 1; 1,5; 2; 3; 4; 6; 8 y 24 hs después de la administración de Eritritol. Se le permitió a los sujetos ingerir alimentos 3 hs. después de la administración de la solución de estudio. Se tomó una muestra de orina 24 hs. antes y 0-24; 24-48 y 48-72 hs. después de la administración de Eritritol.
Se analizó la presencia de glucosa, insulina, ácidos grasos libres (ácidos grasos no esterificados, NEF A), ácido 3­hidroibutírico (3-0HBA) y Eritritol en las muestras de sangre. Se analizó la presencia de Eritritol en la orina. Se analizó la glucosa en sangre mediante el método enzimático de glucosa oxidasa (GOD), método estándar de radioinmunoanálisis de insulina y métodos estándar enzimáticos de NEFA y 3-0HBA. Se analizó la presencia de Eritritol en sangre y orina por cromatografía de gases (GC).
Las muestras de orina fueron desalinizadas con Amberlita MB-3 y centrifugadas a 2000 rpm durante 2 min. Las muestras de suero fueron desproteinizadas con metanol y centrifugadas a 3000 rpm durante 15 min. Los sobrenadantes fueron secados mediante corriente de nitrógeno. El Eritritol de las muestras secas fue acetilado con anhídrido acético:piridina (2:1) a 80 °C durante 20 min. Se agregó agua a la mezcla obtenida y se repartió la solución con hexano:cloroformo (3:1). La fase orgánica fue secada con sulfato de sodio y evaporada hasta secarse, y el Eritritol acetilado se transformó en acetona 200 p,l. Se inyectaron cinco microlitros de solución en el cromatógrafo de gases (Shimadzu GC-15, equipado con detector por ionización en llama) y columna de relleno de vidrio con 5% SP-2340 sobre Chromosorb W (AW-DMCS) 60/80 de mesh. Los parámetros internos utilizados para el análisis de suero y orina fueron pentaertirita y metil-a­D-manopiranosa, respectivamente.

Análisis estadístico
Se utilizó el análisis de variaciones por mediciones reiteradas para estudiar la relevancia de los cambios en los diversos parámetros de orina y sangre durante el transcurso del experimento.

Estudio de ingestión durante catorce días
Sujetos
Los sujetos del estudio fueron 11 pacientes externos NIDDM (tres de sexo masculino de edad promedio 65 ± 6 años; ocho de sexo femenino de edad promedio 50 ± 14 años). Se informó completamente a los sujetos la naturaleza del estudio y éstos decidieron participar voluntariamente.

Procedimiento de estudio.
Los sujetos recibieron 20 g de Eritritol/día durante 14 días. La dosis fue ingerida en forma de solución a lo largo del día junto con la dieta habitual de los sujetos, pero no se impusieron restricciones concretas respecto del momento o la distribución de la dosis diaria. La ingesta de comida fue controlada durante 3 días antes del estudio y 3 días antes de concluir con la administración. Se tomaron muestras de sangre dos veces antes de la primera dosis y luego de la dosis final.
Se tomó el peso corporal, la glucemia en ayunas (FBS) y hemoglobina A1c (Hba1c) como índices de control diabético y la urea nitrogenada sanguínea (BUN), creatinina, b2-microglobulina (b2-MG) y proteínas urinarias como índice de la función renal. Se realizaron análisis de sangre/suero respecto de estas substancias empleando los métodos clínicos estándar:
FBS y BUN por métodos enzimáticos, Hba1c por el método HPLC, creatinina por reacción de Jaffe, b2-MG por radioinmunoanálisis y proteína urinaria por colorimetría (método Pyrogallol-Red). (A fines experimentales, no se determinaron todos los parámetros en todos los participantes. Por ejemplo, b2-MG fue establecido respecto de la sangre/suero de cuatro sujetos únicamente.)

Análisis estadístico
El test t apareado con nivel P de relevancia
< 0,05 utilizado para determinar la relevancia de los cambios observados.

RESULTADOS
Estudio de carga oral única
Ninguno de los sujetos mostró efectos adversos al consumo de 20 g de Eritritol.
No se observaron cambios en la insulina y glucosa en sangre entre las 0,5 y 3 hs., en comparación con los niveles previos a la administración (base). Se ingirió comida entre las 3 y 4 hs., y el nivel de glucosa en sangre aumentó a 233,8 ± 44,0 mg/dl a las 4 hs., en comparación con el nivel previo de 123.8 ± 15.5 mg/dl (Fig. 1). La insulina aumentó considerablemente luego de la ingesta de comida a un nivel de 26,4 ± 9,0 fLU/ml, en comparación con el nivel de base de 6,4 ± 3,3 fLU/ml.
NEFA no mostró cambios significativos luego de 3 hs. de la administración, en comparación con el nivel de base de 0.6 ± 0.2 mEq/litro, pero disminuyó a 0,2 ± 0,1 mEq/litro luego de la ingesta de comida 3-0HBA tendió a aumentar por encima luego de las 3 hs. de 79,0 ± 54,6 uM/liter antes de la administración, pero disminuyó a 11,9 ± 11,9 p,M/litro luego de la ingesta de comida.
La concentración máxima de Eritritol en suero (649,4 ± 37,4 mg/ml) se alcanzó 1 hs. después de la administración. La mayor parte del Eritritol (81,99 ± 3,7%) fue eliminada por la orina dentro de las 24 hs. (Fig. 5). El porcentaje aumentó a casi el 90% a las 72 hs.

Estudio de ingestión durante catorce días
El peso corporal disminuyó en tres de los siete sujetos y permaneció constante en los cuatro restantes. Como resultado, el peso corporal promedio del grupo no mostró un descenso significativo respecto del promedio previo a la administración de 60,8 ± 11,6kg al promedio posterior a la dosis de 58,1 ± 9,5 Kg. (peso promedio de siete individuos, n = 7). Las lecturas día por día de FBS antes y después del estudio indicaron que la glucosa en suero se mantuvo constante en cuatro de los nueve sujetos, y mostró cambios en cinco de los nueve sujetos (disminución en tres y aumento en dos de ellos); el FBS promedio del grupo disminuyó de un promedio previo a la dosis de 181 ± 60 mg/dl a un promedio posterior a la dosis de 165 ± 57 mg/ dl (n = 9), pero este cambio no se consideró significativo. La disminución se debió a fuertes caídas en individuos con niveles iniciales de FBS altos. Las lecturas de Hba1c permanecieron a los niveles previos al estudio en 4 de los 11 sujetos, disminuyeron en 6 de los 11 su­jetos y aumentaron en 1 de los 11 sujetos; los niveles Hba1c promedio del grupo cayeron significativamente (P < 0,05) de un promedio previo a la dosis de 8,5 ± 1,5% a un promedio posterior a la dosis de 7,5 ± 1,6% (n = 11), pero, una vez más, la mayor parte de dicha disminución se debió a importantes disminuciones en algunos individuos. Por consiguiente, la administración durante dos semanas de Eritritol no tuvo efectos adversos en el control de glucosa en sangre y peso corporal.
BUN, un índice de la función renal, no mostró cambios significativos luego de la dosis, tanto en un paciente cuyos niveles previos a la dosis eran superiores a los niveles normales de 21 mg/dl o cuatro pacientes con niveles normales. La media previa a la dosis del grupo de 15,3 ± 5,0 mg/dl (n = 5) no difirió significativamente del promedio posterior a la dosis de 14,0 ± 7,3 mg/dl. Asimismo, los cambios en los niveles de creatinina no se consideraron significativos. Los niveles promedio de creatinina del grupo previos a la dosis fueron de 0,9 ± 0,2 mg/dl (n = 5) y permanecieron prácticamente inalterados luego de la dosis en un promedio de 0,8 ± 0,2 mg/dl. Los niveles de ,82-MG no sufrieron cambios significativos en cuatro pacientes (n = 4) cuyos niveles previos a la dosis eran superiores a 1,9 mg/litro. Asimismo, no se produjeron cambios luego de la dosis en las proteínas urinarias. Los índices de las funciones renales en paciente diabéticos no mostraron cambios significativos luego de la administración diaria de 20 g de Eritritol durante 14 días.

DEBATE Y CONCLUSIONES
El estudio de dosis única sugiere que el Eritritol no produce efectos significativos en el metabolismo de pacientes diabéticos. No se observaron cambios significativos en la insulina y la glucosa en sangre hasta la ingesta de comida. Los aumentos en NEFA y 3-0HBA luego de la administración de Eritritol seguidos de disminuciones luego de la ingesta de comida probablemente se produjeron como resultado de la falta de suministro de energía en la carga de Eritritol, lo que produjo sensación de hambre en los sujetos.
Los resultados son similares a los del estudio en el que cinco individuos de sexo masculino sanos ingirieron dosis únicas de 0,3 g/Kg. de peso corporal de Eritritol o glucosa (Noda et al., 1994). Sólo se observaron cambios menores en los niveles de insulina y glucosa en suero con la ingesta de Eritritol, en comparación con la ingesta de glucosa. No se produjeron aumentos significativos de NEFA luego de la ingesta de Eritritol, pero si una disminución luego de una comida a las 3 hs. El Eritritol no provocó efectos significativos en los niveles en suero de colesterol y triglicéridos, Na, K, y Cl. El estudio de Noda et al. también mostró un nivel de excreción urinaria total de Eritritol cercano al 90%.
La administración diaria (durante 14 días) de Eritritol no tuvo efectos significativos en los niveles de glucosa en sangre, ni se observaron efectos significativos en la función renal. La marcada disminución de HbAIC, que brinda un índice integral del estado glucémico, indica que el Eritritol puede ser útil para el control a largo plazo de la glucosa.
Los resultados de este estudio y los del estudio de Noda et al. sugieren que el edulcorante Eritritol puede incluirse de manera segura en la dieta de personas diabéticas sujeto a estos niveles.

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